Este mes (Junio 2010) Lancet Oncology ha publicado un metaanálisis firmado por Ilke Sipahi, que concluye que existe un aumento discreto pero significativo de cáncer asociado al tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina. Le acompaña un editorial firmado por su mentor Steve Nissen. El Prof. Dr. José Carlos Rodríguez Pérez (Director de la Unidad de Investigación del H. Dr. Negrín) y D. Miguel García Bello (Asesor Estadístico de dicha Unidad) firman un comentario que adjuntamos aquí (fichero disponible abajo).

El metaanálisis muestra un aumento de riesgo estimado en un 8% (intervalo de confianza 1-15%, p = 0.0.16). Este aumento de riesgo está totalmente determinado por el incremento en casos de cancer de pulmón (25%); por otra parte llama la atención que una inmensa mayoría (86%) de los pacientes incluídos en el metaanálisis fueron tratados con telmisartán. Cabe destacar que en ONTARGET, uno de los mayores ensayos aleatorizados en la historia de la HTA (unos 26.000 pacientes hipertensos de alto riesgo tratados con telmisartán vs. ramipril vs. la combinación de ambos) no hubo diferencia en el riesgo de cáncer entre el ARA-II y el IECA, pero se observó una tendencia hacia una mayor incidencia en la rama de tratamiento combinado. Hasta la fecha, el programa CHARM (candesartán en pacientes con insuficiencia cardiaca) es el único ensayo aleatorizado en que se observó un aumento de riesgo de cáncer (mortalidad por cáncer en este caso). En su momento este resultado fué atribuído al azar, pero se debe resaltar que el riesgo era significativamente mayor en los pacientes que tomaban un IECA además de candesartán (rama CHARM-added). La parte mayoritaria del exceso de riesgo observado en el metaanálisis corresponde a los pacientes que recibieron tratamiento combinado con IECA y ARA-II en estos dos ensayos, y cabe preguntarse si este es un problema relacionado con esta combinación y no con la monoterapia con ARA-II.

Los resultados del metaanálisis han sido fuertemente debatidos en el reciente congreso de la ESH. El Dr Sverre Kjeldsen, secretario de la ESH y coautor del estudio VALUE, afirmó que el metaanálisis es deshonesto y que los autores mienten en cuanto a la selección de los estudios. "Grandes estudios con ARA-II que cumplían al 100% los criterios de selección especificados por los autores fueron excluídos sin justificación alguna". Continúa afirmando que hubiera bastado que los autores del metaanálisis hubieran incluído VALUE (un estudio que incluyó a más de 15.000 pacientes aleatorizados a valsartan vs. amlodipino). En VALUE hubo 81 menos casos de cáncer en el grupo tratado con ARA-II que en el grupo control; "Si estos datos se hubieran incluído, el efecto descrito se habría cancelado por completo". Reveló que los principales autores de VALUE (Stevo Julius, Sverre Kjeldsen y otros) han remitido una carta al editor de Nature Oncology (por el momento pendiente de publicación) que invalida completamente las conclusiones del metaanálisis.

Björn Dahlöf, autor de varios ensayos con IECA y ARA-II (CAPPP, LIFE, ASCOT PRoFESS, etc), recordó lo sucedido hace una década con la campaña contra los calcioantagonistas, que "sin un ápice de evidencia causó la retirada de gran cantidad de tratamientos lo que se calcula que causó al menos 10.000 fallecimientos o eventos cardiovasculares mayores" y afirmó que "es necesario evitar a toda costa que se repita esta situación".

George Bakris, autor de ensayos con IECA y ARA-II y actual presidente de la Sociedad Norteamericana de Hipertensión, recordó que el artículo había sido rechazado por Lancet por razones muy sólidas y afirmó que es inexplicable que fuera aceptado por Lancet Oncology debido al sesgo manifiesto en la selección de estudios; afirmo que el metaanálisis es "partisano y extremadamente sesgado, completamente alejado de la necesaria ecuanimidad" y que le asombra que la persona seleccionada por Lancet Oncology para escribir el editorial acompañante fuera el maestro y amigo íntimo del primer autor del metaanálisis; "esto es muy perturbador, y Lancet Oncology es culpable por no haber sido más exigente en la selección del editorialista".

En contraste, el Dr. Lars Lindholm (ex-presidente de la Sociedad Internacional de Hipertensión) no quiso criticar a la revista ni a los autores. Afirmo que el estudio tiene importantes limitaciones, pero que este tipo de datos "siempre deben ser tomados en serio e investigados".

El Dr. Santiago Dominguez nos remite el siguiente comentario

"Es interesante la apreciación realizada y no dudo de que pudiera haber intereses de todo tipo, como siempre. Pero en ningún caso se explica por qué existen más casos de cáncer en los restantes ensayos incluidos. Es decir, la misma potencia estadística y validez metodológica en general tenían para encontrar resultados que permitiesen concluir acerca de su efectividad como para concluir acerca de sus efectos perjudiciales. Incluir un ensayo más como el VALUE que encuentra menos casos de cáncer en tratados con valsartan respecto de amlodipino lo que haría sería contrarrestar un efecto negativo de un ARAII con el efecto positivo del otro para que el efecto final sea neutro. Lo cual es otro ardid estadístico. ¿o no?. Quizás los que están tratados con ARAII viven más y por ello tienen mas riesgo de cáncer, lo cual podría explicar por qué aparecen más casos del mismo . Yo creo que los clínicos no vamos a dejar de prescribir ARA II por este metanalisis, pero procede que se indague más en este tema. También la rosiglitazona era buenísima y está a punto de ser retirada tras diversos estudios que hablan de sus efectos perniciosos. La revista asumo que habrá escrito detalladamente los conflictos de intereses de los autores del estudio.¿ Lo han hecho sus detractores?"

Comenzando por el final, por supuesto que lo han hecho. Heartwire publica una nota de prensa que detalla todos estos comentarios (aunque suaviza alguna de las expresiones emitidas por los expertos), y los potenciales conflictos de interés se detallan al final; está disponible en http://www.theheart.org/article/1091359.do

Y por supuesto que se indagará más en este tema; de hecho la EMEA ya lo está haciendo.

El análisis en todo caso no permite concluir (y así lo señalan sus autores) que con un ARA-II aumente el riesgo y que con otro disminuya, y no es en modo alguno un ardid estadístico unirlos para contrarrestar. Todo lo contrario. Un metaanálisis correcto sobre ARA-II en general y cáncer trataría de incluír todos los ensayos posibles para obtener una conclusión global (otra cosa es que se hiciera un metaanálisis con todos los ensayos de telmisartán para establecer si existe un problema con telmisartan en concreto, pero esto nunca se ha planteado como hipótesis, y el metaanálisis publicado incluye pacientes tratados con losartán y candesartán). Lo que ocurre es que muchas veces se seleccionan caprichosamente los ensayos a incluír con el propósito de llegar a una conclusión predeterminada, eligiendo por ejemplo aquellos que tienen una tendencia y desechando los que apuntan en la otra dirección, y eligiendo también la forma de "cocinar" el metaanálisis para exagerar al máximo dicha tendencia. Y esto es lo que aparentemente se ha hecho aquí; en todo caso los autores tendrían que dar una buena explicación de porqué han omitido ensayos válidos y no la han dado.

Una última consideración: siempre se declaran los intereses financieros pero nunca los intelectuales y académicos que casi siempre son infinitamente más relevantes. Los autores toman posiciones empecinadas a favor de esto y en contra de aquello y así se hacen carreras y se mantienen enfrentamientos que pueden durar décadas, y en todo ello poco tiene que ver el "vil metal".